Son père était aussi marchand de vin. Christophe Colomb l'aida dans son commerce en naviguant avec de petit bateaux dans la baie de Gênes pour effectuer des livraisons. Il va ainsi se rapprocher peu à peu des grandes maisons de commerce génoises et effectuer des missions de plus en plus importantes en Méditerranée. Ainsi il va perfectionner ses connaissances en navigation.
Depuis longtemps déjà les portugais suivaient les côtes de l'Afrique pour atteindre l'Asie, et surtout les Indes, pour le commerce. Mais la route était longue. Après son mariage, Colomb s'installe à Madère (une île qui appartient au Portugal). Il y voit des indices d'une possible route vers les Indes par l'Ouest: des végétaux inconnus, ou même des cadavres d'hommes différents, s'échouant sur les plages l'intriguent.
Il part donc en août 1492 avec trois bateaux, la Santa Clara, la Pinta et un bateau appartenant à Colomb lui-même, la Santa Maria. 90 marins chevronnés sont embarqués dans l'aventure. Mais le voyage s'avère plus long qu'ils ne le pensaient. Les marins commencent à s'inquiéter. Enfin en octobre, la terre est en vue.
Le 12 octobre Colomb et ses équipages découvrent les Caraïbes et leurs habitants. Les indigènes sont très accueillants, nus et pacifiques. Persuadé d'être en Inde, Colomb les appelle donc "les indiens". De cette île, Colomb se rend à Cipango (Cuba) puis à Hispaniola (Haïti) à la recherche de l'or dont parlait Marco Polo.
La découverte de Christophe Colomb n'en reste pas moins importante car elle donna lieu à la colonisation et l'évangélisation du nouveau continent (avant même qu'il soit identifié comme tel). Malheureusement, cette époque donna lieu aussi au massacre des populations indigènes et au pillage des ressources de ces populations.